Nature 子刊丨艾滋病治愈有望！临床试验结果出炉

Nature 子刊丨艾滋病治愈有望！临床试验结果出炉蒋依杉周云鹏 作者：S.Yi 本文首发于公众号“临床前线”，扫描下方二维码，即可关注。 据统计， 2019年我国有21,000人死于艾滋病，是所有其他传染病总和的五倍。同时，我国

蒋依杉周云鹏

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作者：S.Yi

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据统计， 2019年我国有21,000人死于艾滋病，是所有其他传染病总和的五倍。同时，我国是亚太地区感染人数最多的国家，占病例总数的29%[1]。

关爱艾滋病（图源图虫创意）

艾滋病也叫获得性免疫缺陷综合征，是一种死亡率极高的传染病，潜伏期一般为8到9年。艾滋病目前无法治愈，需要终生间歇性治疗，通常采用多种抗反转录病毒的药物组合对人类免疫缺陷病毒（HIV）进行“联合打击”。

近几年的研究显示，广谱中和抗体应用于艾滋病的治疗中，不仅可以直接中和病毒株，而且还能通过激发体内其它的免疫组分共同杀伤HIV。

单剂量抗体可以在新生儿中消灭HIV

HIV的主要传播途径有血液传播、性传播和母婴垂直传播。在我国，通过“母婴垂直传播”是15岁以下儿童感染HIV的主要途径，约有90%的婴幼儿感染是因为母婴垂直传播导致的。

一项新的非人类灵长类动物研究首次表明，新生儿出生30h内给予单剂量广泛中和抗体可以阻断HIV母婴传播[2]。该研究发现，恒河猴新生儿在接触HIV 30小时后注射了PGT121和VRC07-523组合抗体，没有发展出猴子形式的 HIV表征。另一方面，如果将治疗延迟到48小时，则在给予四剂小剂量的相同抗体混合物后，一半的幼猕猴会出现HIV表征。其他研究则说明灵长类在接触HIV 24小时后，注射四剂PGT121和VRC07-523组合抗体开始预防HIV感染，该研究中的所有10只灵长类幼崽在六个月内没有任何HIV表征。这些发现可能意味着 HIV 阳性母亲所生的婴儿仍然可以在较少治疗的情况下阻断HIV的感染。

doi: 10.1038/s41467-019-13972-y.

HIV呈阳性的妇女通常在怀孕期间服用抗逆转录病毒治疗药物，以维护自身健康，并防止病毒传染给孕育中的胎儿，但是母婴传播有时仍会发生。HIV阳性母亲所生的儿童也接受抗逆转录病毒治疗，以进一步预防感染。该研究也发现，新生儿猕猴在暴露48小时后，接受为期三周的标准 HIV 治疗方案（ART，抗逆转录病毒疗法），在 ART 停止后没有观察到病毒反弹，并且几乎没有检测到病毒。然而，这种药物会产生许多不良反应，研究人员担心抗逆转录病毒疗法对儿童的生长发育会产生长期影响。

在感染早期及时使用抗体疗法不仅可以通过修饰抗体以延长其在体内的持续时间，从而降低治疗频率，而且，抗体对人体没有毒副作用。这促使研究人员探索抗体疗法替代或补充抗逆转录病毒疗法来治疗HIV阳性母亲的新生儿以及 HIV 阳性成人。

包含PGT121的联合疗法可延迟病毒载量反弹

当通过母婴垂直传播或其他方式感染了HIV后，治愈HIV的关键就是清除潜伏病毒的储存库。潜伏病毒有可能再次感染全身细胞，导致绝大多数HIV感染者在停止抗病毒治疗后病毒反弹。

2018年，发表在Nature的一篇文章显示：在 ART 抑制期间给与Toll样受体7 (TLR7) 激动剂和 PGT121（广泛中和抗体，bnAb）可延迟病毒载量反弹并诱导HIV缓解[3]。在抗逆转录病毒治疗(ART)抑制期间，给予PGT121和GS-9620可延迟SHIV-SF162P3感染的恒河猴（该恒河猴在早期急性感染期间启动了ART）在ART中断后的病毒载量反弹。此外，通过高度敏感的过继转移和CD8耗竭实验研究，PGT121+GS-9620治疗的恒河猴在ART停药后未显示病毒载量反弹。

过继转移和 CD8 耗竭研究(doi: 10.1038/s41586-018-0600-6)

今年，有研究评估了GS-986（TLR7激动剂）和双bnAb（PGT121和N6-LS）对ART中断后病毒载量反弹的影响[4]。

DOI: 10.1371/journal.ppat.1009339

由PGT121和N6-LS两种广泛中和抗体以及TLR7激动剂GS-986构成实验性联合疗法，主要针对HIV包膜的不同区域。恒河猴从接种HIV后的第14天开始接受抑制性ART，随后接受GS-986、N6-LS和PGT121注射。GS-986诱导免疫激活和HIV特异性T细胞反应，但不诱导病毒表达。ART中断后，病毒反弹的中位时间在活动组中为6周，在对照组中为 3 周（p = 0.024），说明这种实验性联合疗法将在抗逆转录病毒疗法 (ART) 中断后的病毒载量反弹延迟了两倍。在这个动物模型中，GS-986 和双 bnAb 的组合给药与病毒载量反弹的适度延迟有关。

中和抗体PGT121的HIV治愈性临床试验

2021年10月7日在国际顶尖杂志Nature Medicine上发表了一篇PGT121（一种针对 HIV-1 的广泛中和单克隆抗体）的1期临床试验结果[5]，文章主要对此单克隆抗体的安全性、药代动力学和抗病毒活性进行了研究。此项研究相比于前面所述的文章，是第一项在人体进行的试验。

doi: 10.1038/s41591-021-01509-0.

该研究将纳入人群分为三组，未感染 HIV 的成人（n = 20），接受 ART 的 HIV 感染成人（n = 15），在确定以30 mg/kg给药的PGT121在组1和组2中是安全且耐受性良好后，研究的第2部分开始，未接受ART且患有病毒血症 (n = 13) 的HIV感染者被纳入组3。

在安全性检测上，未报告与治疗相关的严重不良事件、潜在的免疫介导疾病或≥3级或更高的不良事件。最常见的反应是静脉/注射部位压痛、疼痛和头痛。在抗病毒活性上，PGT121使病毒血症患者血浆 HIV 的中位RNA拷贝水平降低至 1.77 log，病毒载量最低点的中位数为8.5天。感染HIV的患者中，输注PGT121 后，绝对和相对CD4+ T细胞计数没有变化，并且没有中和抗药物的抗体。其中两名参与者，直到PGT121血清水平低于检测限时才发生病毒反弹，这表明即使在非常低的抗体水平下也能获得实质性的病毒控制。

总之，PGT121是安全的、耐受性良好的，并且在患有病毒血症、感染HIV-1的参与者中具有快速的抗病毒作用，这些参与者的HIV病毒对PGT121敏感。

曙光已现

PGT121作为HIV抗体治疗的中坚力量，有长期抑制HIV的潜力，且与抗逆转录病毒疗法相比，副作用更少，更安全，是治愈艾滋病的“曙光”。但是还需要在未接受 ART 和低病毒载量的个体中进行进一步试验。

参考文献

[1] https://new.qq.com/omn/20210820/20210820A0EBQQ00

[2] Shapiro M B , Cheever T , Malherbe D C , et al. Single-dose bNAb cocktail or abbreviated ART post-exposure regimens achieve tight SHIV control without adaptive immunity[J]. Nature Communications, 2020, 11(1):70.

[3] Borducchi E N , Liu J , Nkolola J P , et al. Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys[J]. Nature, 2018, 563(7731):360-364.

[4] TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption

[5] Kathryn E Stephenson , et al. Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of PGT121, a broadly neutralizing monoclonal antibody against HIV-1: a randomized, placebo-controlled, phase 1 clinical trial[J].Nat Med. 2021 Oct 7.

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