DLL4/VEGF双抗在胆道癌治疗中实现ORR 42%，CBR 92%

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作者：抗体密码

近日Compass Therapeutics报告了其DLL4/VEGF（CTX-009/ES104/TR009/HD-105/NOV-1501）双特异抗体联合紫杉醇在治疗胆道癌的Ⅱ期临床中期研究成果，结果表明该双抗药物安全性良好，在24名患者中，ORR为42%，CBR（临床获益率）为92%。

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关于DLL4

DLL4是Notch的配体家族之一，表达在血管发展的网络之中，参与血管的形成。人DLL4蛋白是由658个氨基酸组成的I型单次跨膜蛋白，其胞外区有8个与Notch受体结合及活化的表皮生成因子（EGF）样的重复序列，4个糖基化位点和1个高度保守的DSL区域，而胞内区在DLL4和Notch结合后可被剪切，调节基因转录。生理情况下DLL4 在人体中特异性的表达于脉管系统，通常位于发育中的胚胎、成年组织血管新生过程中的动脉、小动脉及毛细血管的内皮细胞上，主要在新生血管的尖端细胞中表达，而处于静止的血管、静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞不表达DLL4。病理情况下，多种实体肿瘤血管如乳腺癌等可见DLL4 的上调。研究表明，DLL4 在恶性肿瘤中的表达研究主要涉及乳腺癌、膀胱癌、大肠癌、妇科肿瘤、肝癌、胰腺癌和骨肉瘤等肿瘤组织中表达异常升高。并与多种恶性肿瘤的浸润程度、转移程度和疾病的预后情况有着密切的关联。

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关于CTX-009

CTX-009是靶向DLL4/VEGF的双特异抗体，其结构设计如下图所示。该抗体为2+2对称型双抗，靶向DLL4的抗体以scFv的形式融合在VEGF抗体重链的C末端。在临床前研究中，CTX-009与VEGF或DLL-4单抗单独给药以及两个种单抗联合给药相比，均具有优异的肿瘤抑制效果。而且与Oncomed的VEGF/DLL4双抗Navicixizumab的动物试验相比，同样具有优势。

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CTX-009Ⅰ期临床数据

CTX-009的Ⅰ期临床包含两部分：Phase 1a和Phase 1b。其中Phase 1a是CTX-009单药研究，包含剂量爬坡和RP2Ds剂量扩增实验；Phase 1b是CTX-009和伊立替康或者紫杉醇联合用药的研究。

Phase 1 RP2Ds剂量扩增实验的研究结果如下：在CTX-009单药治疗组，ORR为18.8%（3/16）,CBR为68.8%（11/16）;联合治疗组中，ORR为23.5%（4/17）,CBR为76.5%（13/17）

在Phase 1a详细数据如下图所示，这里不再详细介绍

Phase 1b疗效数据

Phase 1b安全性数据

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CTX-009Ⅱ期临床数据

Ⅱ期临床主要是CTX-009联合紫杉醇治疗胆道癌（BTC），招募的病人经过一线或者二线治疗。用药剂量为CTX-009 10 mg/kg每两周给药一次，紫杉醇是在每四周的第三周给药，给药剂量为80 mg/m2。Ⅱ期临床包含两个阶段：阶段1）招募21位病人，经治疗后评估ORR；阶段２）根据阶段１的数据评估是否进行阶段2的临床实验，如果有3位以上的病人达到PR，继续招募45位病人进行实验。

阶段1中实际招募24位病人，其中46%接受过一线治疗，54%的病人接受过二线治疗。患者平均年龄为61.5岁。

平均治疗6个月后，有10位病人得到了客观缓解，ORR为42%（10/24）;有22名患者达到了部分缓解或者病情稳定，CBR（临床受益率）为92%。

安全性方面，≥3级以上的治疗相关的副反应主要是噬中性白血球减少症，高血压，贫血和血小板减少症。安全性结果与Ⅰ期临床基本一致，并且与贝伐单抗和紫杉醇治疗的副反应基本相似。

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总结

LL4/Notch作为VEGF的下游通路，对VEGF引起的血管生长起负反馈调节，并降低内皮细胞VEGF的敏感性，因此同时阻断VEGF和DLL4理论上可以更有效的抑制肿瘤的生长。本次披露的CTX-009联合紫杉醇治疗的Ⅱ期临床中期数据显示，CTX-009在胆道癌（BTC）中总缓解率ORR为42%，临床受益率CBR为92%，安全性方面具有良好的耐受性。目前该双抗在国内已经授权给科望生物，并在进行不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌的1/2临床研究。

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