刘光慧：让干细胞逆龄重生的“魔法师”

　　手持四根“魔杖”，胸前一颗光耀璀璨、孕育无限可能的“水晶球”。如果给中国科学院动物研究所研究员、干细胞国家重大科学研究计划首席科学家刘光慧画一幅卡通素描，这个构图再合适不过。

　　四根“魔杖”代表四种基因编辑技术，除了闻名遐迩的CRISPR/Cas9基因编辑技术，团队对于辅助病毒依赖的腺病毒载体（HDAdV）、TALEN、telHDAdV等基因编辑技术持续探索研究了近十年。“水晶球”代表充满生命魔力的干细胞，无论是成体干细胞、胚胎干细胞还是诱导多能干细胞，刘光慧对蕴藏在它们内部的“波诡云谲”的机制做了深入的探索，并创新性地发明了精准的基因编辑技术，推动干细胞走向不同的生命进程。6月29日，这位“魔法师”获得中国青年科技奖特别奖。

　　面向老龄化重大问题

　　揭秘“不老泉”机制

　　“通过了解细胞命运决定的分子机理，可以在实验室中将人类干细胞衍生成不同种类的细胞，或使一种细胞重编程为另外一种细胞。通过拨动特定的分子开关，也可以重新设置衰老的时钟，使老化的细胞重返年轻态。”刘光慧说。

　　在各种细胞机制的“密林”中穿行，“不老泉”的光芒一直吸引着他。近些年他带领团队首次在人类疾病干细胞中实现致病基因突变的精准高效矫正；获得世界上首例遗传增强的干细胞及血管细胞……这些让刘光慧获得了谈家桢生命科学创新奖、树兰医学青年奖等众多奖项和荣誉。

　　凭借创造了世界首例长寿基因敲除猴模型、揭示灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面的差异，刘光慧及合作团队获得了2018年度“中国生命科学十大进展”。

　　学医的经历让刘光慧深刻理解科研的终极目标是人类疾病防治，他发现教科书中记载的疾病机理和药物的作用原理几乎均来自于西方。为了用中国方案解决人口老龄化的重大科学问题，发现新型疾病机理和干预策略，刘光慧走了一条看似“绕圈”的路，却直击“根基”。

　　在北大医学院和中科院生物物理所攻读学位后，刘光慧前往美国斯科利普斯研究所从事博士后研究。在这个全美排名前十的研究所，刘光慧对细胞核膜蛋白的性质和功能进行了透彻的研究。2009年，美国解除了对胚胎干细胞研究的限制。刘光慧判断干细胞技术对于理解和治疗人类疾病将大有可为，旋即于同年转入美国索尔克生物学研究所，开始从事人类干细胞相关研究。

　　2012年，在干细胞和基因调控领域受到良好训练的刘光慧重返中国科学院，建立了衰老与再生研究组。“出国学习就是为了回来。”刘光慧坚定地说。

　　牢记瞄准临床使命

　　发展精准基因编辑技术

　　牢记瞄准临床的使命，刘光慧对于基因编辑技术的精确度有了近乎严苛的要求。“要在临床上施用基因编辑技术，精确度和安全性要做到极致。”刘光慧说，这就好比芯片的生产技艺，只是要达到的不是单纳米级的极限，而是单核苷酸的极限。

　　他利用特有的基因编辑工具，不仅在人类干细胞中矫正了十种致病基因突变，而且还通过改写人类基因组遗传密码中的1至2个单核苷酸，获得同时抵抗细胞衰老和恶性转化的增强型人类血管细胞和干细胞。

　　在对生物技术的创新中，刘光慧追求极致的工匠精神，他的团队目前授权或申请发明专利25项。“科技创新需要大量的知识和技术积累，那不光是纯生物学的东西，还需要同化学、物理学、信息学等学科进行深度融合交叉；衰老研究不仅要聚焦一种细胞的命运，还要兼顾到组织、器官和系统的相互作用。”刘光慧说。

　　凭借对技术平台的精细打磨，刘光慧可以对“水晶球”中微小的变化了如指掌。“例如把荧光基团精准地锚定在TTALE（一种基因编辑工具）上，细胞衰老过程中染色质变化变得可见。”刘光慧说。

　　正应了那句“工欲善其事必先利其器”，在平台搭建和理论探索“双管齐下”的研究部署下，刘光慧近年来实现了多项原创性新发现。“我们检测到衰老细胞的基因组和表观基因组发生了显著变化，这些改变甚至可以‘传染’年轻细胞。”刘光慧兴奋于这些开拓性的新知。在他的创造中，衰老的细胞和分子程序逐步变得可识、可辨、甚至可动态捕捉，“老去”这个亘古谜题的面纱正被逐步揭开。