DLL4/VEGF双抗在胆道癌治疗中实现ORR 42%,CBR 92%
作者:抗体密码
近日Compass Therapeutics报告了其DLL4/VEGF(CTX-009/ES104/TR009/HD-105/NOV-1501)双特异抗体联合紫杉醇在治疗胆道癌的Ⅱ期临床中期研究成果,结果表明该双抗药物安全性良好,在24名患者中,ORR为42%,CBR(临床获益率)为92%。
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关于DLL4
DLL4是Notch的配体家族之一,表达在血管发展的网络之中,参与血管的形成。人DLL4蛋白是由658个氨基酸组成的I型单次跨膜蛋白,其胞外区有8个与Notch受体结合及活化的表皮生成因子(EGF)样的重复序列,4个糖基化位点和1个高度保守的DSL区域,而胞内区在DLL4和Notch结合后可被剪切,调节基因转录。生理情况下DLL4 在人体中特异性的表达于脉管系统,通常位于发育中的胚胎、成年组织血管新生过程中的动脉、小动脉及毛细血管的内皮细胞上,主要在新生血管的尖端细胞中表达,而处于静止的血管、静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞不表达DLL4。病理情况下,多种实体肿瘤血管如乳腺癌等可见DLL4 的上调。研究表明,DLL4 在恶性肿瘤中的表达研究主要涉及乳腺癌、膀胱癌、大肠癌、妇科肿瘤、肝癌、胰腺癌和骨肉瘤等肿瘤组织中表达异常升高。并与多种恶性肿瘤的浸润程度、转移程度和疾病的预后情况有着密切的关联。
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关于CTX-009
CTX-009是靶向DLL4/VEGF的双特异抗体,其结构设计如下图所示。该抗体为2+2对称型双抗,靶向DLL4的抗体以scFv的形式融合在VEGF抗体重链的C末端。在临床前研究中,CTX-009与VEGF或DLL-4单抗单独给药以及两个种单抗联合给药相比,均具有优异的肿瘤抑制效果。而且与Oncomed的VEGF/DLL4双抗Navicixizumab的动物试验相比,同样具有优势。
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CTX-009Ⅰ期临床数据
CTX-009的Ⅰ期临床包含两部分:Phase 1a和Phase 1b。其中Phase 1a是CTX-009单药研究,包含剂量爬坡和RP2Ds剂量扩增实验;Phase 1b是CTX-009和伊立替康或者紫杉醇联合用药的研究。
Phase 1 RP2Ds剂量扩增实验的研究结果如下:在CTX-009单药治疗组,ORR为18.8%(3/16),CBR为68.8%(11/16);联合治疗组中,ORR为23.5%(4/17),CBR为76.5%(13/17)
在Phase 1a详细数据如下图所示,这里不再详细介绍
Phase 1b疗效数据
Phase 1b安全性数据
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CTX-009Ⅱ期临床数据
Ⅱ期临床主要是CTX-009联合紫杉醇治疗胆道癌(BTC),招募的病人经过一线或者二线治疗。用药剂量为CTX-009 10 mg/kg每两周给药一次,紫杉醇是在每四周的第三周给药,给药剂量为80 mg/m2。Ⅱ期临床包含两个阶段:阶段1)招募21位病人,经治疗后评估ORR;阶段2)根据阶段1的数据评估是否进行阶段2的临床实验,如果有3位以上的病人达到PR,继续招募45位病人进行实验。
阶段1中实际招募24位病人,其中46%接受过一线治疗,54%的病人接受过二线治疗。患者平均年龄为61.5岁。
平均治疗6个月后,有10位病人得到了客观缓解,ORR为42%(10/24);有22名患者达到了部分缓解或者病情稳定,CBR(临床受益率)为92%。
安全性方面,≥3级以上的治疗相关的副反应主要是噬中性白血球减少症,高血压,贫血和血小板减少症。安全性结果与Ⅰ期临床基本一致,并且与贝伐单抗和紫杉醇治疗的副反应基本相似。
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总结
LL4/Notch作为VEGF的下游通路,对VEGF引起的血管生长起负反馈调节,并降低内皮细胞VEGF的敏感性,因此同时阻断VEGF和DLL4理论上可以更有效的抑制肿瘤的生长。本次披露的CTX-009联合紫杉醇治疗的Ⅱ期临床中期数据显示,CTX-009在胆道癌(BTC)中总缓解率ORR为42%,临床受益率CBR为92%,安全性方面具有良好的耐受性。目前该双抗在国内已经授权给科望生物,并在进行不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌的1/2临床研究。
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- 编辑:孙子力
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